24. November 2017
 

Tx-Insight 2017 im Universitätsklinikum Münster Transplantationsmedizin – interdisziplinäre Zusammenarbeit und individualisierte Immunsuppression sind die Schlüssel zum Erfolg

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Die Transplantationsmedizin hat sich in den letzten Jahrzehnten rasant entwickelt, nicht zuletzt durch die Beherrschbarkeit der Organabstoßung (Rejektion) mit Hilfe von Immunsuppressiva. Experten diskutierten auf der von Chiesi unterstützten Tx-Insight Pressekonferenz über die Herausforderungen und Chancen einer interdisziplinären Versorgung von Transplantatempfängern und Lebendspendern am Universitätsklinikum Münster (UKM) unter dem Vorsitz von Prof. Barabara Suwelack, leitende Oberärztin der Sektion Transplantationsnephrologie. Wichtige Themen waren die Verfügbarkeit von Spenderorganen, die individualisierte immunsuppressive Therapie und der Stellenwert von Tacrolimus dabei sowie aktuelle Forschungsprojekte und psychosoziale Betreuungskonzepte von Spendern und Empfängern am UKM.


Transplantationsmedizin – ein Erfolgsmodell, aber Spenderorgane sind rar

Seit 1954 die erste Niere transplantiert wurde, hat sich die Transplantationsmedizin rasant entwickelt, erläuterte Prof. Daniel Palmes, Münster. Ein Meilenstein sei dabei ab den 1980er Jahren die Beherrschbarkeit der Abstoßungsreaktion gewesen. Für ihn sei die Transplantationsmedizin „ein Erfolgsmodell mit hervorragenden Ergebnissen“. Die Indikationen würden immer weiter ausgeweitet, was jedoch auch zu langen Wartelisten führe. Zentrales Problem sei der Mangel an Spenderorganen. Es bestehe eine erhebliche Diskrepanz zwischen den benötigten und den verfügbaren Organen, so Prof. Palmes weiter. Wenn kein postmortales Spenderorgan zur Verfügung steht, sei eine Lebendspende zulässig. Prof. Suwelack berichtet, dass man am UKM über eine langjährige Erfahrung mit Lebendspenden verfüge und ein sehr erfolgreiches Programm mit ABO-Blutgruppen-inkompatiblen Nieren als Lebendspende habe.

Das Problem des Spenderorganmangels könne in Zukunft nur interdisziplinär gelöst werden durch transparente medizinische, ethische (z.B. Non-Heart-Beating-Donors, also „herztote“ Organspender wie in einigen Ländern nicht aber in Deutschland möglich) und rechtliche Ansätze, wie z.B. Widerspruchs- statt Zustimmungslösung bei der Organspende, betonte Prof. Palmes. Auch der Einsatz von hauptamtlichenTransplantationsbeauftragten mit spezieller einheitlicher Qualifikation an den Spenderkrankenhäusern sei wünschenswert. Wichtig sei auch, sogenannte marginale (nicht perfekte) Organe sicher verwenden zu können sowie das Langzeitüberleben eines Transplantats u. a. durch eine individualisierte Immunsuppression zu optimieren.


Tacrolimus – Standard of Care in der Immunsuppression nach Transplantation

Die Gabe immunsuppressiver Medikamente nach allogener Transplantation ist heute klinische Routine. Der Calcineurininhibitor (CNI) Tacrolimus ist hierbei „Standard of Care“, erläuterte Prof. Suwelack. Allerdings ist Tacrolimus durch eine schlechte Bioverfügbarkeit aufgrund geringer und sehr variabler Resorption charakterisiert. Hinzu kommt, dass Tacrolimus ein enges therapeutisches Fenster besitzt, zugleich aber ein ungünstiges pharmakokinetisches Profil (PK- Profil) mit hohen Spitzenspiegeln aufweist. Die klinische Herausforderung bestehe nun darin, für jeden Patienten eine optimale Tacrolimus-Therapie, sprich eine Punktladung zwischen CNI- Toxizität bei Überimmunsuppression und Abstoßung bei Unterimmunsuppression zu erzielen. Und an dieser Stelle scheine ein Monitoring der Tacrolimus-Therapie anhand der Talspiegel nicht auszureichen, so Prof. Suwelack. Vielmehr scheint die Berücksichtigung des individuellen Tacrolimus-Metabolismus, sprich die individuelle Pharmakokinetik entscheidend zu sein, betonte Prof. Suwelack. Die Tacrolimus-Pharmakokinetik wird von patientenindividuellen Eigenschaften (z. B. Alter, Geschlecht, Ernährung, Komedikation) sowie von genetischen Faktoren (z. B. CYP3A4/5-Varianten) beeinflusst.1,2,3


C/D-Ratio ermöglicht einfache Abschätzung der Tacrolimus-Metabolisierung

In Münster wurde ein einfacher Parameter entwickelt anhand dessen der Tacrolimus-Metabolismus eines Patienten charakterisiert werden kann, die C/D Ratio (concentration-dose-ratio). Bei diesem Parameter wird das Verhältnis des Tacrolimus-Talspiegels zur Tacrolimus-Tagesdosis (C/D-Ratio = Serumtalspiegel in ng/ml dividiert durch Tacrolimus-Tagesdosis in mg) als ein Indikator für die Tacrolimus-Metabolisierungsgeschwindigkeit verwendet. Inwieweit die Tacrolimus-Metabolisierung die Nierenfunktion und das klinische Outcome nach einer Nierentransplantation beeinflusst, wurde an einer Münsteraner Kohorte anhand der C/D-Ratio untersucht, so Prof. Suwelack. In der Untersuchung wurden schnelle Metabolisierer mit niedriger C/D-Ratio und langsame Metabolisierer mit höherer C/D-Ratio identifiziert.4 Schnelle Metabolisierer benötigen eine höhere Tacrolimus-Tagesdosis, um die gleichen Tacrolimus-Talspiegel wie langsame Metabolisierer zu erzielen. Hinsichtlich des klinischen Outcomes zeigten die Daten, dass ein schneller Tacrolimus-Metabolismus mit einer schlechteren Nierenfunktion und einem höheren Risiko für Indikationsbiopsien, CNI-assoziierte Nephrotoxizität und BKV- Nephropathie assoziiert war.4,5


Tacrolimus mit flacherem pharmakokinetischen Profil kann helfen, CNI-induzierte Nebenwirkungen zu reduzieren

„Die Immunsuppression mit Tacrolimus ist Standard, aber aufgrund der genannten möglichen Probleme – CNI-induzierte Nephro- und Neurotoxizität und Risiko der BKV-Infektion sowie des gezeigten schlechteren klinischen Outcomes bei schnellen Metabolisierern – noch verbesserungswürdig“, so Prof. Suwelack. Da sowohl die Nephro- als auch die Neurotoxizität (z.B. Tremor) mit hohen Spitzenspiegeln assoziiert sei, wäre es von Vorteil, wenn diese vermieden werden könnten, erklärte sie. Zudem könne es hilfreich sein, die schnellen Metabolisierer zu identifizieren, die hohe Tacrolimus-Tagesdosen benötigten, und diese dann gegebenenfalls auf ein anderes Tacrolimus-Präparat umzustellen.

Hierfür stehe mit Envarsus® ein retardiertes Tacrolimus mit veränderter Galenik (MeltDose®- Technologie) und einer hohen Bioverfügbarkeit zur einmal täglichen Gabe zur Verfügung. Laut Prof. Suwelack komme es unter Envarsus® zu einer geringen Fluktuation zwischen Spitzen- und Talspiegeln (Cmax, Cmin). Werde von Prograf® bzw. Advagraf® auf Envarsus® umgestellt, könne die Tacrolimus-Dosierung reduziert werden (-30% bzw. -36%).6


„Think different bei schnellen Metabolisierern“

Um zu zeigen, dass das veränderte pharmakokinetische Profil von Envarsus® aus der klinischen Beobachtung in Münster in der Tat einen Einfluss auf die unerwünschten CNI-Toxizitäten und einen Vorteil für schnelle Metabolisierer hat, stellte Prof. Suwelack die Beispiele zweier Patienten aus ihrer Klinik vor, die aufgrund von Nebenwirkungen bei hohen Tacrolimus-Dosierungen auf Envarsus® umgestellt wurden. Der erste Patient, 57 Jahre alt, hatte eine Lebendierenspende seiner Ehefrau bei geringem immunologischen Risiko erhalten. Neben Mycophenolat-Mofetil (MMF) und Steroiden erhielt er Prograf®, wobei er zunehmend höhere Tacrolimus-Dosierungen benötigte. Untersuchungen aufgrund einer Verschlechterung der Nierenfunktion nach ca. 2,5 Monaten ergaben eine signifikante BK-Viruslast im Blut und eine histologisch nachgewiesene BK-Nephropathie. Daraufhin erfolgte eine Umstellung von Prograf® auf Envarsus®. MMF wurde abgesetzt, dafür ein mTOR-Inhibitor hinzugenommen und die Steroiddosis reduziert, erläuterte Prof. Suwelack. Im weiteren Verlauf konnte die Envarsus®-Dosis bis zu dem gewünschten Talspiegel immer weiter reduziert werden und das BK-Virus war schnell nicht mehr nachweisbar. Auch gut 2,5 Jahre nach Transplantation zeige der Patient nun eine stabile Nierenfunktion und einen guten Verlauf, so Prof. Suwelack. Die Berechnung der C/D- Ratio im Nachhinein habe bestätigt, dass es sich bei diesem Patienten um einen schnellen Metabolisierer gehandelt habe, der demnach nachweislich von einer Umstellung auf Envarsus® profitiert habe.

Der zweite vorgestellte Patient, 57 Jahre alt, war ebenfalls Empfänger einer Lebendnierenspende. Als initiale Immunsuppression erhielt er Prograf® sowie MMF und Prednisolon, berichtete Prof. Suwelack. Auch bei ihm mussten hohe Tacrolimus-Dosen mit durchschnittlich 11 mg pro Tag verabreicht werden, um einen therapeutischen Wirkspiegel zu erreichen. Knapp zwei Monate nach Transplantation trat bei dem Patienten ein Tacrolimus-induzierter Tremor auf. Dies habe den Ausschlag gegeben, den Patienten von Prograf® auf Envarsus® umzustellen. Die Tacrolimus-Dosierung wurde dabei entsprechend reduziert. Die Nierenfunktion sei stabil geblieben und der Tremor habe sich deutlich gebessert. „Dieser Effekt deckt sich mit den Ergebnissen der STRATO-Studie“, erklärte Prof. Suwelack.7 Auch für diesen Patienten wurde eine niedrige C/D-Ratio errechnet, die ihn als schnellen Metabolisierer identifizierte.

„Die beiden Fallbeispiele zeigen deutlich, dass für die Patientengruppe der schnellen Metabolisierer ein ‚Think different‘ bei der immunsuppressiven Therapie erforderlich ist“, resümierte Prof. Suwelack.


Laufende Forschungsprojekte in Münster

„Die CNI-assoziierte Nephrotoxizität – sowohl die akute als auch die chronische – ist die Achillesferse der immunsuppressiven Therapie“, erklärte Dr. Katharina Schütte-Nütgen, Münster. Sie stelle einen wichtigen Einflussfaktor für die Langzeitprognose des Transplantats dar.8,9 Dies gelte ebenfalls für BK-Virus-Infektionen10, die vor allem bei schnellen Metabolisierern häufiger auftrete.5 Auch das 5-Jahres-Überleben sei bei den Empfängern mit erniedrigter C/D-Ratio verringert gewesen, so Dr. Schütte-Nütgen. Die C/D-Ratio beeinflusse bereits das kurzfristige Outcome nach Nieren-Tx, sodass das Ziel weiterer Studien in Münster sei, die Patienten mit niedriger C/D-Ratio frühzeitig, am besten bereits innerhalb der ersten 30 Tage, identifizieren zu können. Daher werde derzeit untersucht, ab welchem Zeitpunkt eine Identifizierung von Patienten mit einem erhöhten Risiko für ein schlechtes Outcome anhand der C/D- Ratio eine verlässliche Aussage über den Metabolisierungstyp zulässt. Eine andere Münsteraner Studie widme sich dem Transplantat-Outcome, wenn es beim Spender zu akutem Nierenversagen gekommen war. Die Verwendung solcher Organe scheine durchaus vertretbar zu sein, aber wie die ersten Ergebnisse zeigten, sei hierfür eine sorgfältige Auswahl erforderlich. Am UKM werde zudem translationale Forschung zu Ischämie-/Reperfusionsschäden und akuter Rejektion betrieben. Hierbei stehe der Einfluss inflammatorischer Zytokine im Fokus, um mögliche neue immunsuppressive Therapiestrategien zu evaluieren, schloss Dr. Schütte- Nütgen.


Psychosoziale Betreuung von Empfänger und Lebendspender wichtig

„Die interdisziplinäre und fachübergreifende Zusammenarbeit bei der Nierentransplantation, insbesondere wenn es sich um eine Lebendspende handelt, ist der Schlüssel zum Erfolg“, so die Überzeugung von Prof. Suwelack. Am UKM arbeitete daher die Transplantationsnephrologie u. a. mit Dialysestation, Chirurgie, Anästhesie, Transplantationsimmunologie und -pathologie zusammen. Immer wichtiger werde vor allem auch die Kooperation mit den Experten auf dem Gebiet der Psychosomatik und Psychotherapie, um Empfänger und Spender vor und nach der Transplantation adäquat betreuen zu können.

Sei ein transplantierter Patient nicht ausreichend compliant, beispielsweise aufgrund von Depressionen, verschlechtere sich das Outcome, erläuterte Prof. Markus Burgmer, Münster. Hier sollten die Probleme offen angesprochen werden und ggf. eine psychosomatische Mitbehandlung in Betracht gezogen werden. Auch mit einem Lebendspender sollten intensive Gespräche geführt werden – sowohl vor als auch nach der Organspende. Im Vorfeld müsse seine Einwilligungsfähigkeit (kognitiv und psychisch) überprüft werden. In weiteren Gesprächen werde dann geklärt, ob sich der Spender aller Risiken bewusst ist, die mit einer solchen Organspende verbunden sind, und ob die Spende freiwillig, d. h. ohne Zwang oder aufgrund von Abhängigkeiten, erfolgt. In Münster würden diese Gespräche mit Spender und Empfänger zunächst gemeinsam, dann getrennt geführt. Erst wenn alle Fragen und Probleme geklärt und ggf. behandelt worden sind, sind Spender und Empfänger auch psychosozial bestmöglichst für die anstehende Transplantation vorbereitet, schloss Prof. Burgmer.


Die Chiesi Gruppe
Chiesi Farmaceutici S.p.A. ist ein internationales, privat geführtes Pharma-Unternehmen mit Hauptsitz in Parma, Italien. Chiesi widmet sich der Forschung, der Entwicklung und dem Vertrieb innovativer verschreibungspflichtiger, therapeutischer Produkte in den Bereichen Atemwegserkrankungen, Neonatologie, Transplantationsmedizin sowie Seltene Erkrankungen. Das 1935 gegründete Unternehmen beschäftigt heute über 4.800 Mitarbeiter in weltweit 26 Tochtergesellschaften und vertreibt seine Produkte in über 70 Ländern. Im Jahr 2016 konnte ein Umsatz von 1,571 Mrd. Euro erzielt werden.

Die Chiesi GmbH in Deutschland
Die Chiesi GmbH mit ihrem Sitz in Hamburg beschäftigt in Deutschland insgesamt 300 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter im Innen- und Außendienst. Als eine der größten Vertriebsgesellschaften von Chiesi erwirtschaftete sie im Jahr 2016 einen Umsatz von insgesamt 153 Mio. Euro. Chiesi unterstützt alle an der Versorgung der Patienten Beteiligten darin, diesen ein besseres Leben zu ermöglichen und engagiert sich in der Gestaltung und Fortentwicklung des Gesundheitssystems. 2017 wurde Chiesi erneut vom TOP Employers Institute als Top Arbeitgeber ausgezeichnet.

Referenzen
1 Stratta P et al. Eur J Clin Pharmacol 2012; 68(5): 671–680
2 Gijsen et al. J Heart Lung Transplant 2011; 30(12): 1352–1359
3 Tavira B et al. Clin Chem Lab Med 2011; 49(5): 825–833
4 Thölking G et al. PLoS One. 2014; 9(10): e111128 5 Thölking et al. Sci Rep 2016; 6: 32273
6 Tremblay S et al. Am J Transplant 2017; 17(2): 432–442
7 Langone A et al. Clin Transplant 2015; 29: 796–805
8 Naesens M et al. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4(2): 481–508
9 Jacobson PA et al. Transplantation 2012; 93(6): 624–663
10 Hirsch HH et al. Transplantation 2005; 79(10): 1277–1286
 

   

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